Cuối năm 1810, George III một lần nữa tái phát bệnh cũ sau cái chết của cô con gái mà ông thương yêu nhất, Công chúa Amelia. Nghị viện chấp nhận thực hiện theo đúng kế hoạch năm 1788, không cần sự đồng ý của nhà vua, Quan Ủy nhiệm đóng dấu ấn tín lên chứng thư dưới tên Quan Ủy nhiệm. Chứng thư bị thiếu chữ ký của quốc vương, nhưng đã được niêm phong theo yêu cầu của Quốc hội và dự luật được lưỡng viện thông qua, dưới tên của nhà vua, sau đó được hoàng gia chấp thuận và trở thành Đạo luật Nhiếp chính 1811. Nghị viện hạn chế một số quyền hạn của hoàng tử Nhiếp chính (cũng tức là Thân vương xứ Wales). Những sự kiềm chế đó kết thúc một năm sau khi thông qua Đạo luật.[36] Thân vương xứ Wales trở thành Hoàng tử Nhiếp chính ngày 5 tháng 2 năm 1811.[37]

Nhiếp chính giao cho các đại thần nắm toàn quyền quản lý các công việc, trong khi ông đóng vai trò hạn chế hơn nhiều so với phụ thân. Một nguyên tắc theo đó Thủ tướng là một cá nhân được sự ủng hộ của Hạ viện cho dù Nhà vua có đồng ý hay không, bắt đầu hình thành.[38] Chính phủ khi đó, với một ít sự trợ giúp của Nhiếp chính, chủ trì các chính sách của Anh quốc. Một trong những cuộc xung đột chính trị quan trọng nhất đó là vấn đê giải phóng Công giáo, một phong trào xóa bỏ các hạn chế về chính trị bị áp đặt lên những người Công giáo. Đảng Bảo thủ, được lãnh đạo bởi Thủ tướng, Spencer Perceval, phản đối việc giải phóng Công giáo, trong khi đảng Whigs thì ủng hộ. Vào đầu thời kì Nhiếp chính, Thân vương xứ Wales đã dự định ủng hộ lãnh đạo đảng Whig, William Grenville, Nam tước Grenville thứ nhất. Tuy nhiên, ông lại không ngay lập tức đưa Lãnh chúa Grenville và các thành viên Whig vào chính phủ. Theo lời khuyên của mẫu thân, ông tuyên bố rằng việc đột ngột sa thải chính phủ đảng Tory sẽ gây ra một tổn hại nghiêm trọng đến sức khỏe của Nhà vua (người ủng hộ một cách kiên định đối với đảng Bảo thủ), do đó ngăn cản khả năng khỏi bệnh của ông ta.[39]

Năm 1812, khi khả năng nhà vua sẽ hồi phục dần mờ đi, Thân vương xứ Wales một lần nữa thất bại trong việc thành lập chính phủ của đảng Whig. Thay vào đó, ông đề nghị họ tham gia phục vụ trong chính phủ của Perceval. Đảng Whig, tuy nhiên, từ chối hợp tác vì những bất đồng trong chính sách giải phóng Công giáo. Một cách miễn cưỡng, Thái tử bèn cho phép Perceval tiếp tục làm Thủ tướng.[40]

Ngày 10 tháng 5 năm 1812, Perceval bị ám sát bởi John Bellingham. Hoàng tử Nhiếp chính chuẩn bị bổ nhiệm lại một lãnh đạo mới cho tất cả các thành viên trong chính phủ Perceval. Hạ viện chính thức công bố ước nguyện của họ về "một chính quyền vững mạnh và hiệu quả",[41] nên Hoàng tử Nhiếp chính trao quyền lãnh đạo chính phủ cho Richard Wellesley, Hầu tước Wellesley thứ nhất, và sau đó là Francis Rawdon-Hastings, Bá tước Moira đời thứ hai, cùng nhau phân chia quyền lực. Có nhà chính trị phân tích rằng, Hoàng tử vốn đã biết rằng hai người này sẽ không phục nhau. Khi điều đó trở thành sự thất, George bèn lấy cớ này mà lập tức tái bổ nhiệm chính phủ của Perceval, lúc này do Robert Jenkinson, Bá tước Liverpool thứ hai, làm tướng.[42]

Đảng Bảo thủ, không giống như những thành viên Whig ví dụ Bá tước xứ Grey, tiếp tục hạ quyết tâm trong cuộc chiến tranh trên lục địa châu Âu chống lại Đại hoàng đế Pháp là Napoleon I.[43] Một liên minh chống Pháp, bao gồm Nga, Phổ, Áo, Anh và nhiều tiểu quốc khác, đã đánh bại Napoleon vào năm 1814. Theo nghị quyết của Hội nghị Vienna, Tuyển hầu quốc Hanover, một vùng lãnh thổ có cùng quân vương với nước Anh từ 1714, trở thành một vương quốc, gọi là Vương quốc Hanover. Ngày 30 tháng 12 năm 1814, Hoàng tử Nhiếp chính ký và phê chuẩn Hiệp ước Ghent để kết thúc Chiến tranh 1812 với Hoa Kỳ. Napoleon trở về từ nơi bị lưu đày năm 1815, nhưng lại bị thua trong Trận Waterloo dưới tay Arthur Wellesley, Công tước Wellington thứ nhất, anh của Hầu tước Wellesley.

Trong thời kì này George có mối quan tâm đặc biệt dành cho mĩ thuật và thời trang, và các cộng sự của ông như người ăn diện Beau Brummell và kiến trúc sư John Nash đã tạo nên Nền kiến trúc thời kì Nhiếp chính. Ở Luân Đôn Nash đã thiết kế các dãy thềm của Công viên Nhiếp chính và Đường Nhiếp chính. George đã lên một ý tưởng mới về một spa ở vùng ven biển và cho phát triển Brighton Pavilion thành một cung điện ở bờ biển, với cấu trúc được Nash phỏng theo phong cách "Kiến trúc Gothic Ấn Độ" lấy cảm hứng từ ngôi đền Taj Mahal, với phần bên trong bắt chước theo kiểu "Ấn Độ" và "Trung Quốc".[44]